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Rivaroxabana - 15mg, caixa com 42 comprimidos revestidos

Bula do "Rivaroxabana - 15mg, caixa com 42 comprimidos revestidos"

Código: 7896004767031

Comprimido 10mg

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.

Comprimido 15 e 20mg

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular que apresente um ou mais fatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, 75 anos de idade ou mais, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório anteriores.

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes após trombose venosa profunda aguda, em adultos.

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à Rivaroxabana (substância ativa) ou a qualquer outro componente do produto; em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a Rivaroxabana (substância ativa) atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado durante toda a gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a Rivaroxabana (substância ativa) é secretada no leite materno. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação.

Comprimido 10mg

Prevenção de TEV.

Uso oral.

Comprimido 15 e 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

Uso oral.

Posologia do Rivaroxabana


10mg

A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.

Duração do tratamento

A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.

Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas.

Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.

Método e frequência da administração

A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana (substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração.

Doses esquecidas

Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.

Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)

A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente.

Peso corporal

Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente.

Pacientes com insuficiência hepática

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas.

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose se a Rivaroxabana (substância ativa) for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min).

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de Rivaroxabana (substância ativa) aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

O uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min.

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Rivaroxabana (substância ativa)

Em pacientes convertidos de AVKs para Rivaroxabana (substância ativa), os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de Rivaroxabana (substância ativa).

A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Rivaroxabana (substância ativa) e desta forma, não deve ser usada para este fim.

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para antagonistas de vitamina K (AVK)

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada.

durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Rivaroxabana (substância ativa) pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Rivaroxabana (substância ativa) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa)). Com a descontinuação de Rivaroxabana (substância ativa), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose.

Convertendo de anticoagulantes parenterais para Rivaroxabana (substância ativa)

Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para anticoagulantes parenterais

Descontinue o uso de Rivaroxabana (substância ativa) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa) seria administrada.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas.

Comprimido 15 e 20mg

A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia.

Duração do tratamento

A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para AVC e embolia sistêmica persistirem.

Método e frequência da administração

Deve ser ingerido um comprimido de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) por dia.

Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg e Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg devem ser ingeridos com alimentos.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana (substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral.

Doses esquecidas

Em caso de esquecimento de uma dose, o paciente deve tomar Rivaroxabana (substância ativa) imediatamente e continuar com a tomada uma vez ao dia, conforme recomendado, no dia seguinte.

Não deve ser tomada dose em dobro para compensar uma dose esquecida dentro do mesmo dia.

Dose diária máxima

A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

Pacientes com insuficiência hepática

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min).

Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min) a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia.

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr: < 30-15 mL/min) indicam que as concentrações plasmáticas da Rivaroxabana (substância ativa) são significativamente aumentadas, portanto, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com precaução nestes pacientes.

O uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Rivaroxabana (substância ativa)

O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Rivaroxabana (substância ativa) assim que os valores de RNI forem ≤ 3,0. 

Em pacientes convertidos de AVKs para Rivaroxabana (substância ativa), os valores de RNI serão falsamente elevados após a ingestão de Rivaroxabana (substância ativa). O RNI não é válido para medir a atividade anticoagulante de Rivaroxabana (substância ativa), e desta forma não deve ser usado para este fim.

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para antagonistas de vitamina K (AVK)

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Rivaroxabana (substância ativa) pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI.

Enquanto os pacientes receberem ambos, Rivaroxabana (substância ativa) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa)). Com a descontinuação de Rivaroxabana (substância ativa), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose.

Convertendo de anticoagulantes parenterais para Rivaroxabana (substância ativa)

Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para anticoagulantes parenterais

Descontinue o uso de Rivaroxabana (substância ativa) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa) seria administrada.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente.

Peso corporal

Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas.

Dosagem e método de administração no tratamento de TVP e EP

Uso oral.

A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.

Duração do tratamento

Para TVP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser baseada em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização) e durações mais longas devem ser baseadas em fatores de risco permanentes ou TVP idiopática. A experiência com Rivaroxabana (substância ativa) nesta indicação por mais de 12 meses é limitada.

Para EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento. A terapia de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ser baseada em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização) e durações mais longas devem ser baseadas em fatores de risco permanentes ou EP idiopática.

Método e frequência da administração

Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.

Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com Rivaroxabana (substância ativa) deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.

Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg devem ser tomados junto com alimentos.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana (substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral.

Doses esquecidas

É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com 15 mg duas vezes ao dia (dia 1 - 21), o paciente deve tomar Rivaroxabana (substância ativa) imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg por dia do medicamento. Nesse caso, dois comprimidos de 15 mg podem ser tomados de uma só vez. O paciente deve continuar tomando a dose regular de 15 mg duas vezes ao dia no dia seguinte, conforme recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia (dia 22 em diante), o paciente deve tomar Rivaroxabana (substância ativa) imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Dose diária máxima

A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

Data

Esquema de dose

Dose máxima diária

Dia 1 - 21

15 mg duas vezes ao dia

30 mg

Dia 22 em diante

20 mg uma vez ao dia

20 mg

Comprimido 10mg

Risco de sangramento

Rivaroxabana (substância ativa), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
  • Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
  • Hipertensão arterial grave não controlada;
  • Doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
  • Ulcerações gastrintestinais recentes;
  • Retinopatia vascular;
  • Hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
  • Anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
  • Cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
  • Bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), os inibidores da agregação plaquetária ou outros antitrombóticos.

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal.

Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de Rivaroxabana (substância ativa). A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de Rivaroxabana (substância ativa) é estimado ser baixo. Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de Rivaroxabana (substância ativa).

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter. Se ocorrer punção traumática, a administração de Rivaroxabana (substância ativa) deverá ser adiada por 24 horas.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.

A administração de Rivaroxabana (substância ativa) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida.

Insuficiência renal

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de Rivaroxabana (substância ativa) no plasma.

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de Rivaroxabana (substância ativa) podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose.

Em virtude dos dados clínicos limitados, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min. Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes.

Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas. Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.

Medicação concomitante

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos).

O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à Rivaroxabana (substância ativa) e pode ser coadministrado.

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de Rivaroxabana (substância ativa).

Informação sobre os excipientes

Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Rivaroxabana (substância ativa).

Gravidez e lactação

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a Rivaroxabana (substância ativa) mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva. Não se identificou potencial teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a Rivaroxabana (substância ativa) atravessa a placenta, o uso de Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado na gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) em lactantes. Em ratas, a Rivaroxabana (substância ativa) é secretada no leite materno. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação.

Mulheres em idade fértil/Contracepção

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

Comprimido 15 e 20mg

Pacientes com próteses valvulares

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com próteses de válvulas cardíacas; portanto, não há dados para suportar que Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg (15 mg em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) forneça anticoagulação adequada nesta população de pacientes.

Medicação concomitante

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores das proteases do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas da Rivaroxabana (substância ativa) até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento do risco de sangramentos.

Entretanto, o antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem menor efeito na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) e pode ser coadministrado.

Tratamento de TVP e EP Insuficiência renal

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal que estejam recebendo comedicações que levem ao aumento da concentração de Rivaroxabana (substância ativa) no plasma.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular, TVP e EP: Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de Rivaroxabana (substância ativa) podem elevar-se significativamente (1,6 vezes na média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose.

Em virtude dos dados clínicos limitados, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min.

Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto, o uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes.

Após o início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas.

Risco de sangramento

Rivaroxabana (substância ativa), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
  • Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
  • Hipertensão arterial grave não controlada;
  • Doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
  • Ulcerações gastrintestinais recentes;
  • Retinopatia vascular;
  • Hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
  • Anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
  • Cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
  • Bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária ou outros antitrombóticos.

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal. Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.

A administração de Rivaroxabana (substância ativa) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, dormência ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Não há experiência clínica com o uso de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg nestas situações. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, deve ser considerado o perfil farmacocinético de Rivaroxabana (substância ativa).

A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de Rivaroxabana (substância ativa) é estimado ser baixo. No entanto, não é conhecido o momento exato para atingir um efeito anticoagulante considerado suficientemente baixo em cada paciente.

Para a remoção de um cateter epidural, e com base nas características farmacocinéticas gerais, deve-se esperar o tempo de pelo menos 2x a meia-vida do medicamento, ou seja, pelo menos 18 horas para pacientes jovens e 26 horas para pacientes idosos, após a última administração de Rivaroxabana (substância ativa).

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.

Se ocorrer punção traumática, a administração de Rivaroxabana (substância ativa) deverá ser adiada por 24 horas.

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de Rivaroxabana (substância ativa).

Informação sobre os excipientes

Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Rivaroxabana (substância ativa).

Tratamento de TVP e EP: pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não foram estabelecidas nestas situações clínicas.

Gravidez e lactação

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a Rivaroxabana (substância ativa) mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva. Não se identificou potencial teratogênico primário.

Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a Rivaroxabana (substância ativa) atravessa a placenta, o uso de Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado na gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) em lactantes. Em ratas, a Rivaroxabana (substância ativa) é secretada no leite materno. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação.

Mulheres em idade fértil/Contracepção

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Rivaroxabana (substância ativa) foi avaliada em 12 (doze) estudos de fase III que incluíram 34.859 pacientes expostos à Rivaroxabana (substância ativa), conforme listado na tabela a seguir.

Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de Rivaroxabana (substância ativa), conforme descrito abaixo:


*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de Rivaroxabana (substância ativa).

No total, cerca de 65% dos pacientes expostos a pelo menos uma dose de Rivaroxabana (substância ativa) apresentaram reações adversas emergentes do tratamento. Cerca de 21% dos pacientes apresentaram reações adversas consideradas relacionadas ao tratamento conforme avaliado pelos investigadores.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a Rivaroxabana (substância ativa) nos estudos de fase III concluídos:

Indicação Qualquer sangramento Anemia
Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril 6,8 % dos pacientes 5,9 % dos pacientes
Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados 12,6 % dos pacientes 2,1 % dos pacientes
Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes 23 % dos pacientes 1,6 % dos pacientes
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular 28 por 100 pacientes/ano 2,5 por 100 pacientes/ano
Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) 22 por 100 pacientes/ano 1,4 por 100 pacientes/ano

Em razão do modo de ação farmacológica, Rivaroxabana (substância ativa) pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica.

O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia.

Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.

Foram relatadas para Rivaroxabana (substância ativa) complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas

As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com Rivaroxabana (substância ativa) estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

As frequências estão definidas como:

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes ao tratamento relatadas em pacientes nos estudos de fase III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS e EINSTEIN (TVP/ EP/ Extensão))

Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA) Categoria de frequência Reações adversas
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comum Anemia (incluindo os respectivos parâmetros laboratoriais)
Incomum Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas)A
Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia
Distúrbios oculares Comum Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival)
Distúrbios gastrintestinais Comum Sangramento gengival; Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal); Dores abdominais e gastrintestinais; Dispepsia; Náusea; Constipação A; Diarreia; Vômito A
Incomum Boca seca
Distúrbios gerais e condições no local da administração Comum Febre A; Edema periférico; Diminuição geral da força e energia (incluindo fadiga e astenia)
Incomum

Indisposição (incluindo mal-estar)

Rara

Edema localizadoA

Distúrbios hepatobiliares Incomum Insuficiência hepática
  Icterícia
Distúrbios do sistema imunológico Incomum Reação alérgica; Dermatite alérgica
Traumas, intoxicação e complicações pós-procedimento Comum Hemorragia pós-procedimento (incluindo anemia pós-operatória e hemorragia da incisão); Contusão
Incomum Secreção da incisãoA
  Pseudoaneurisma vascular C
Investigações Comum Aumento das transaminases
Incomum Aumento da bilirrubina; Aumento da fosfatase alcalina no sangue A; Aumento de DHL A; Aumento da lipase A; Aumento da amilase A; Aumento de GGT A
Rara Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT)
Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Comum Dor nas extremidades A
Incomum Hemartrose
Rara Hemorragia muscular
Distúrbios do sistema nervoso Comum Tontura; Cefaleia
Incomum Hemorragia cerebral e intracraniana; Síncope

Distúrbios renais e urinários

Comum Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia B); Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina e da ureia no sangue) A
Distúrbios do trato respiratório Comum Epistaxe; Hemoptise
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Comum Prurido (incluindo casos incomuns de prurido generalizado); Rash; Equimose
Rara Hemorragia cutânea e subcutânea
Incomum Urticária
Distúrbios vasculares Comum Hipotensão; Hematoma

A Observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.
B Observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos.
C Observado como incomum na terapia de prevenção de SCA (após intervenção percutânea).

Observações pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal ao uso de Rivaroxabana (substância ativa). A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico

Angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios hepatobiliares

Colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração e nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações farmacocinéticas

A Rivaroxabana (substância ativa) é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP

A Rivaroxabana (substância ativa) não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP

A Rivaroxabana (substância ativa) não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na Rivaroxabana (substância ativa)

O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da Rivaroxabana (substância ativa), com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com o inibidor da protease do HIV ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e a um aumento de 1,6 vezes da Cmáx média de Rivaroxabana (substância ativa), com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV.

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da Rivaroxabana (substância ativa), seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da Rivaroxabana (substância ativa). Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação.

Em indivíduos com insuficiência renal moderada, eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação.

O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e 1,3 vezes da Cmáx. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante.

Em função de dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração deve ser evitada.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de Rivaroxabana (substância ativa).

Indutores potentes da CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela.

Interações farmacodinâmicas

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Rivaroxabana (substância ativa) (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor de GPIIb/IIIa.

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada.

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para Rivaroxabana (substância ativa) (20 mg) ou de Rivaroxabana (substância ativa) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/RNI (Neoplastin) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12), enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Rivaroxabana (substância ativa) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina. A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito do Rivaroxabana (substância ativa).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da Rivaroxabana (substância ativa) (24 horas após a ingestão anterior da Rivaroxabana (substância ativa)), uma vez que este teste é minimamente afetado pela Rivaroxabana (substância ativa) neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e Rivaroxabana (substância ativa).

Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas.

Quando usado concomitantemente no programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa), foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Interações cuja existência não foi demonstrada

Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre Rivaroxabana (substância ativa) e midazolam (substrato da CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato da CYP3A4 e gp-P).

A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa).

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Rivaroxabana (substância ativa) foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais

Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest) são afetados como esperado pelo modo de ação de Rivaroxabana (substância ativa).

Exclusivo Comprimido 10mg

Interações com tabaco e álcool

Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes. Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio. Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco.

O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios. Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

Comprimido 10mg

Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos.

Comprimido 15 e 20mg

Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser administrados com alimentos.

Resultados da Eficácia


Comprimido 10mg

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.

O programa clínico da Rivaroxabana (substância ativa) foi elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, programa RECORD.

Rivaroxabana (substância ativa), em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa), em comparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Comprimido 15 e 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA).

No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: <50-30 mL/min)) ou varfarina titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses.

34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.

Em relação à varfarina, Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1).

As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III ROCKET AF

a) População de segurança, em tratamento.
* Estatisticamente superior.
** Nominalmente significativo.

Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III ROCKET AF


a) População de segurança, em tratamento.
** Nominalmente significativo.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pumonar (EP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.

Mais de 9.400 pacientes foram estudados em três ensaios clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP e EINSTEIN Extensão) e adicionalmente uma análise predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP agrupados foi conduzida (veja Tabela 5). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.

No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.

No estudo EINSTEIN Extensão, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.

Todos os três estudos de fase III EINSTEIN usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TVP sintomática recorrente, definido como um composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como um composto de TVP recorrente, EP não fatal e todas as causas de mortalidade.

No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.

O benefício clínico global (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da Rivaroxabana (substância ativa).

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5).

No estudo EINSTEIN Extensão (veja Tabela 6), Rivaroxabana (substância ativa) foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP

População do Estudo 3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
3, 6 ou 12 meses
N=1.731 N=1.718
TEV recorrente sintomático* 36 51
(2,1%) (3,0%)
EP recorrente sintomática 20 (1,2%)
18 (1,0%)
TVP recorrente sintomática 14 28
(0,8%) (1,6%)
TVP e EP sintomáticas 1 0
(0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 4 6
(0,2%) (0,3%)
Eventos de sangramento importante 14 20
(0,8%) (1,2%)

*P: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04).

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP

População do Estudo 4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
3, 6 ou 12 meses
N=2.419 N=2.413
TEV recorrente sintomático* 50 44
(2,1%) (1,8%)
EP recorrente sintomática 23 20
(1,0%) (0,8%)
TVP recorrente sintomática 18 17
(0,7%) (0,7%)
TVP e EP sintomáticas 0 2
(< 0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 11 7
(0,5%) (0,3%)
Eventos de sangramento importante 26 52
(1,1%) (2,2%)

*P: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68).

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

População do Estudo 8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas sintomáticas
Dose e Duração do Tratamento Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
3, 6 ou 12 meses
N=4.150 N=4.131
TEV recorrente sintomático* 86 95
(2,1%) (2,3%)
EP recorrente sintomática 43 38
(1,0%) (0,9%)
TVP recorrente sintomática 32 45
(0,8%) (1,1%)
TVP e EP sintomáticas 1 2
(<0,1%) (<0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 15 13
(0,4%) (0,3%)
Eventos de sangramento importante 40 72
(1,0%) (1,7%)

*P: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19).

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN Extensão

População do Estudo 1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de tromboembolismo venoso recorrente
Dose e Duração do Tratamento Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg 1 x/dia Placebo 6 ou 12 meses
6 ou 12 meses
N=602 N=594
TEV recorrente sintomático* 8 42
(1,3%) (7,1%)
EP recorrente sintomática 2 13
(0,3%) (2,2%)
TVP recorrente sintomática 5 31
(0,8%) (5,2%)

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

1 1
(0,2%) (0,2%)

Eventos de sangramento importante

4 0
(0,7%) (0,0%)

* P: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39).

Características Farmacológicas


Comprimido 10mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido á natureza amplificadora da cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa). Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.

A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres.

Peso corporal

Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%).

Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto.

Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C14] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

Comprimido 15 e 20mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante.

Em pacientes recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para a dose de 10 mg, independentemente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento.

Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de jejum.

Quando Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de 39% foram observados quando comparados a ingestão sob condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada biodisponibilidade oral. Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos.

Sob condições de alimentação, Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres.

Peso Corporal

Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%).

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação.

A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30-15 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação farmacocinética/farmacodinâmica de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína).

O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.

Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 - 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C14] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

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