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Bissulfato de Clopidogrel - 75mg, caixa com 15 comprimidos revestidos

Bula do "Bissulfato de Clopidogrel - 75mg, caixa com 15 comprimidos revestidos"

Código: 7896658011801

Bissulfato de clopidogrel é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos, como por exemplo, infarto agudo do miocárdio (IM) (infarto do coração), acidente vascular cerebral (AVC) (derrame) e morte vascular em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou uma condição conhecida como doença arterial periférica.

Síndrome Coronária Aguda

Nos pacientes com Síndrome Coronária Aguda (SCA) [angina instável (tipo severo de dor no peito) ou IM], incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea com ou sem colocação de stent (prótese nas artérias do coração).

Fibrilação Atrial

Bissulfato de clopidogrel é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos (quadros específicos caracterizados pela formação de um coágulo de sangue no interior de um vaso sanguíneo) em pacientes com fibrilação atrial (FA) (tipo de arritmia onde há batimentos rápidos e desordenados do coração) que possuem pelo menos um fator de risco para a ocorrência de eventos vasculares (por exemplo, derrame, infarto do coração) e que não podem fazer uso do tratamento com medicamentos conhecidos como “antagonistas da vitamina K” (AVK) (ex. risco de sangramento ou avaliação médica que concluiu que o uso de AVK é inapropriado).

Bissulfato de clopidogrel é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo derrame cerebral. Bissulfato de clopidogrel em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa de derrame cerebral, infarto do coração, embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central (obstrução de um vaso ou artéria do corpo que não seja no sistema nervoso central), ou morte vascular.

Como Bissulfato de Clopidogrel funciona?

Bissulfato de clopidogrel é um medicamento que pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como antiplaquetários. As plaquetas são estruturas muito pequenas do sangue, menores que as células sanguíneas vermelhas e brancas, que se agrupam durante a coagulação sanguínea. Prevenindo este agrupamento, o bissulfato de clopidogrel age no sangue reduzindo a chance de formação de trombos (coágulos sanguíneos). Por isso, Bissulfato de clopidogrel é prescrito pelo médico para prevenir a ocorrência de IM, acidente vascular cerebral isquêmico (derrame) ou outras doenças decorrentes da obstrução dos vasos sanguíneos.

Bissulfato de clopidogrel não deve ser utilizado caso você apresente alergia ou intolerância ao clopidogrel ou a qualquer outro componente do produto. Também não deve ser utilizado caso você apresente úlcera péptica (lesão no estômago) ou hemorragia intracraniana (sangramento dentro do cérebro).

Distúrbios sanguíneos

Devido ao risco de sangramento e efeitos sanguíneos indesejáveis, seu médico deverá ser comunicado sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos (quadros clínicos com sangramento ou que podem levar a ele) durante o tratamento, para avaliar a necessidade de ser efetuada a contagem de células sanguíneas e/ou outros testes apropriados. Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro medicamento com ação antiplaquetária, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia (inclusive dentária) ou doenças (como úlcera péptica ou qualquer outra doença capaz de causar sangramento), e em pacientes que estejam recebendo tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Se o paciente for submetido a uma cirurgia programada e não for desejável o efeito antiplaquetário, o clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela caso você tenha lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados com cautela se você estiver tomando clopidogrel.

É possível que demore mais que o usual para parar o sangramento quando você tomar clopidogrel sozinho ou em combinação com AAS. Você deve relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico. Você deve informar aos médicos e dentistas que está tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral recente

Em pacientes de alto risco para eventos isquêmicos (quadros caracterizados pela diminuição ou ausência de passagem de sangue para um órgão) repetidos com ataque isquêmico transitório (quadro específico de isquemia) ou AVC (derrame) recentes, a associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores.

Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de clopidogrel, algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) e anemia hemolítica microangiopática (diminuição do número de glóbulos vermelhos), podendo estar associada com sintomas no sistema nervoso, disfunção renal (funcionamento anormal dos rins) ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia adquirida

Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética:

Em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores lentos com síndrome coronariana aguda ou submetidos a intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas doses recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal.

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas

Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina, prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada. As tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas tais como erupção cutânea, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica) ou reações hematológicas (do sangue) como trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas) e neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue).

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina podem ter um maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Monitoramento para sensibilidade cruzada é aconselhado.

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência nos rins:

A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal severa (redução severa da função dos rins). Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nestes pacientes.

Pacientes com insuficiência no fígado:

A experiência é limitada em pacientes com insuficiência no fígado severa que possam apresentar diátese hemorrágica (sangramentos causados por uma falha na coagulação ou na estrutura dos vasos sanguíneos). Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

Pacientes com intolerância à galactose:

Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem utilizar este medicamento.

Interações medicamentosas

Trombolíticos (medicamentos usados para inibir a coagulação sanguínea):

A segurança do uso em associação de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela observada quando foram administrados trombolíticos associados com heparina e AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (medicamentos usados para inibir a coagulação sanguínea):

Como há a possibilidade de interação entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, a utilização em associação desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis (como por exemplo, a heparina):

Como há uma possibilidade de interação entre o clopidogrel e a heparina, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral:

Devido ao risco aumentado de sangramento o uso em associação de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliado com cautela.

Ácido acetilsalicílico (AAS):

Devido a uma possível interação entre o clopidogrel e o AAS, o uso em associação desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de clopidogrel e AAS (75 – 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs (medicamentos que tratam as inflamações):

O uso de AINEs e clopidogrel em associação deve ser feito com cautela. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): como estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina deve ser realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes:

Uma vez que clopidogrel produz um metabólito ativo através da enzima CYP2C19 (enzima do fígado), seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da enzima CYP2C19 (por exemplo: omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor da bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80 mg.

Em um destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Outros estudos clínicos foram conduzidos demonstrando o uso do clopidogrel com outras medicações, de modo a investigar as possíveis interações. Não foram observadas interações clinicamente importantes quando o clopidogrel foi usado em associação com o atenolol ou com a nifedipina ou ainda o clopidogrel usado junto com o atenolol e a nifedipina. Além disso, a atividade de clopidogrel não foi influenciada pela administração em conjunto com fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

A coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a CYP2C9. É improvável que clopidogrel possa interferir com o metabolismo de medicamentos como a fenitoína, tolbutamida e AINE que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9 (enzimas do fígado).

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos estudos clínicos amplos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos (medicamentos que provocam o aumento na eliminação de urina), betabloqueadores (medicamentos que agem no sistema cardiovascular), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) (medicamentos usados no tratamento da pressão alta), antagonistas do cálcio (medicamentos utilizados no tratamento de algumas doenças do coração e da pressão alta), agentes redutores do colesterol, vasodilatadores coronarianos (medicamentos que causam a dilatação dos vasos do coração), agentes antidiabéticos (incluindo insulina), agentes antiepléticos (que tratam a epilepsia), antagonistas GPIIb/IIIa (medicamentos usados no IM) e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Interação com alimentos

Bissulfato de clopidogrel pode ser tomado junto às refeições ou fora delas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico (avaliação de processos mentais) dos pacientes após administração de bissulfato de clopidogrel.

Gravidez e amamentação

Bissulfato de clopidogrel não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do seu médico, seja evidente a sua necessidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Visto que muitos medicamentos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente, seu médico decidirá entre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com bissulfato de clopidogrel.

Cada comprimido revestido contém:

Bissulfato de Clopidogrel (equivalente a 75 mg de clopidogrel base): 97,875 mg.

Excipientes: Manitol, amido, dióxido de silício, talco, óleo vegetal hidrogenado, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80 e óxido de ferro vermelho.

A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e subsequentes complicações neste sentido. Terapia apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado. Não foi encontrado nenhum antídoto (substância que inativa) para a atividade farmacológica de bissulfato de clopidogrel. Se for necessária a correção imediata do prolongamento do tempo de sangramento, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos deste medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Plavix®.

Resultados de Eficácia


A evidência clínica para a eficácia de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes: O estudo Caprie [Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) vs ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos isquêmicos], uma comparação de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) com AAS, e o estudo Cure (Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) na angina instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o Clarity-TIMI 28 (Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) como terapia de reperfusão adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos Commit/CCS-2 (estudo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e metoprolol no IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo Active-A (estudo do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) com irbesartana na prevenção de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) com placebo, ambos administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.

Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica (DAP) Estabelecida

O estudo Caprie (Caprie Steering Committee, 1996) incluiu 19.185 pacientes e comparou Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (75 mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam:IM recente (até 35 dias); AVC isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais neurológicos residuais; DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos). O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares foram todos classificados como vasculares.

Os resultados demonstraram que o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer natureza.

Embora o estudo Caprie não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) sobre o AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença vascular periférica (especialmente àqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não foi numericamente superior ao AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)

O estudo Cure (The Cure Trial Investigators, 2001) incluiu 12.562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose diária de 75 mg) ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo Cure, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico), foi 9,3% no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM, AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

No grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do que no grupo tratado com placebo.

O benefício de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo Cure, o uso de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IM ou AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi avaliada em dois estudos Clarity (Sabatine MS et al, 2005) e Commit (Commit collaborative group, 2005).

O estudo Clarity incluiu 3.491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da angiografia coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e 21,7% no grupo recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso.

O estudo Commit incluiu 45.852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram randomizados para receber Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro. Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.

O efeito do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (SCA)

A mudança de um inibidor do receptor P2Y12 mais potente para o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) em associação com a aspirina após a fase aguda da SCA foi avaliada em dois estudos randomizados patrocinados pelo investigador - Topic e Tropical-SCA - com dados de resultados clínicos.

O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y12 mais potentes, ticagrelor e prasugrel, em seus estudos principais, está relacionado a uma redução significativa dos eventos isquêmicos recorrentes (incluindo trombose aguda e subaguda de stent, infarto do miocárdio e revascularização urgente). Embora o benefício isquêmico tenha sido consistente ao longo do primeiro ano, uma maior redução na recorrência isquêmica pós-SCA foi observada durante os dias iniciais após o início do tratamento. Em contraste, as análises post-hoc demonstraram aumentos estatisticamente significativos no risco de sangramento com os inibidores P2Y12 mais potentes, ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. Topic e Tropical-ACS foram projetados para estudar como mitigar os eventos de sangramento, mantendo a eficácia.

Topic (tempo de inibição de plaquetas após a Síndrome Coronária Aguda)

Este estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador incluiu pacientes com SCA que necessitaram de Intervenção Coronária Percutânea (ICP). Pacientes utilizando aspirina e um bloqueador P2Y12 mais potente e sem eventos adversos em um mês foram designados a trocar a dose fixa de aspirina por Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda) ou a continuação de seu esquema medicamentoso (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado). No total, 645 dos 646 pacientes com STEMI (infarto do miocárdio com elevação do segmento ST) ou NSTEMI (infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST) ou angina instável foram analisados (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (n = 322); descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (n = 323)). Foi realizado acompanhamento por 1 ano com 316 pacientes (98,1%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda, e 318 pacientes (98,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado. A mediana de acompanhamento para ambos os grupos foi de 359 dias. As características da coorte estudada foram semelhantes nos dois grupos.

O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, revascularização urgente e BARC (Bleeding Academic Research Consortium) sangramento ≥ 2 em 1 ano pós SCA, ocorreu em 43 pacientes (13,4%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda e em 85 pacientes (26,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p <0,01). Esta diferença estatisticamente significativa foi principalmente causada por menos eventos de sangramento, sem diferença relatada em desfechos isquêmicos (p = 0,36), enquanto BARC sangramento ≥ 2 ocorreu com menos frequência no grupo com descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (4,0%) versus 14,9% no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p <0,01). Os eventos de sangramento definidos como todos os BARC ocorreram em 30 pacientes (9,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda e em 76 pacientes (23,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p <0,01).

Tropical-SCA (testando a capacidade de resposta à inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crônico na Síndrome Coronária Aguda)

O estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador incluiu 2.610 pacientes com SCA positivos para biomarcadores após Intervenção Coronária Percutânea (ICP) bem-sucedida. Os pacientes foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-14) (n = 1309), ou prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-7), em seguida, de-escalated para Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) 75 mg/dia (Dias 8-14) (n = 1309), em combinação com AAS (< 100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função plaquetária. Os pacientes apenas com prasugrel continuaram com prasugrel durante 11,5 meses.

Os pacientes não escalados foram submetidos a testes de alta reatividade plaquetária (ARP). Se as unidades ARP ≥ 46, os pacientes foram escalados de volta para prasugrel 5 ou 10 mg/dia por 11,5 meses; se ARP < 46 unidades, os pacientes continuaram com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) 75 mg/dia por 11,5 meses. Portanto, o braço de reescalonamento apresentava pacientes com prasugrel (40%) ou Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (60%). Todos os pacientes continuaram com aspirina e foram acompanhados por um ano.

O desfecho primário foi a incidência combinada de morte CV, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e grau de sangramento BARC ≥ 2 no mês 12. O estudo atingiu seu desfecho primário de mostrar não-inferioridade - 95 pacientes (7%) no grupo de descalonamento guiado e 118 pacientes (9%) no grupo controle (p não inferioridade = 0,0004) tiveram um evento. O descalonamento guiado não resultou em aumento do risco combinado de eventos isquêmicos (2,5% no grupo de descalonamento versus 3,2% no grupo controle; p não inferioridade = 0,0115), nem no desfecho secundário principal do sangramento BARC ≥ 2 ((5%) no grupo de descalonamento versus 6% no grupo controle (p = 0,23)). A incidência cumulativa de todos os eventos de sangramento (BARC classe 1 a 5) foi de 9% (114 eventos) no grupo descalonamento guiado versus 11% (137 eventos) no grupo controle (p = 0,14).

Fibrilação atrial

Os estudos Active-W (Connolly SJ et al, 2006) e Active-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do programa Active, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado para eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no Active-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ActiveA incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento.

O estudo Active-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e AAS.

O estudo Active-A (N=7.554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e comparou Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) 75mg/dia + AAS (N=3.772) a placebo + AAS (N=3.782).

A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos. Os pacientes randomizados no programa Active foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária documentada; hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo Active-A estavam impossibilitados de usar AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75 anos. Um total de 23,0% dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.

O benefício de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS foi devida principalmente a grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.

A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS que no grupo placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS. Além disso, 46 menos AVCs não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS em comparação com placebo + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS (redução do risco relativo, 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS e 34.813 para placebo + AAS.

O efeito de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi consistente em todos os subgrupos.

Referências bibliográficas

Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al: Effect of Clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics. The PCI-Clarity Study. JAMA 2005; 294(10):1224-1232.
Caprie Steering Committee: A randomised, blinded, trial of Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (Caprie). Lancet 1996; 348:1329-1339.
The Cure Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation; the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (Cure). N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.
Commit collaborative group. Addition of Clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–21.
Connolly SJ et al. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation.
Collet JP, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with Clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009 Jan;373(9660):309-17.
Sibbing D, Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr;30(8):916-22.
Giusti B, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009 Mar;103(6):806-11.
Simon T, et al. Genetic determinants of response to Clopidogrel and cardiovascular events.N Engl J Med. 2009 Jan;360(4):363-75.
Connolly SJ et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (Active W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903–12
Trenk D, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-Clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents.J Am Coll Cardiol. 2008 May;51(20):1925-34.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Plavix®.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por ADP, e, portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas enzimas do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.

Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.

Farmacocinética

Absorção

Após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é rapidamente absorvido. O pico médio do nível plasmático de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Distribuição

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.

Metabolismo

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é extensivamente metabolizado pelo fígado. O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450. O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). O metabólito ativo é formado principalmente pelo CYP2C19 com contribuições de várias outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. O metabólito ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.

O Cmax do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) do que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. O Cmax ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação

Após administração oral de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética

A CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito anteriormente. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19 recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) no estado de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e 72% para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não foi avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) para os quais há resultados de genotipagem Cure (n=2.721), Charisma (n=2.428), Clarity-TIMI 28 (n=227), Triton-Timi 38 (n=1.477), E Active-A (n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e Triton-Timi 38 o grupo combinado de pacientes com estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Simon) e Charisma, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Trenk), Cure, Clarity e Active-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito ativo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não é conhecida em populações especiais.

Sexo

Em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (Caprie), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

Em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

Não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática

Após doses repetidas de 75 mg diários de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática severa, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.

Pacientes com insuficiência renal

Após doses diárias repetidas de 75 mg de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) por dia.

Etnia

A prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia. Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Farmacologia animal

Estudos de farmacologia de segurança não revelaram nenhum efeito relevante no sistema nervoso central, sistemas cardiovascular, respiratório, gastrointestinal e renal.

Toxicidade aguda

Em doses muito elevadas (≥ 1.500 mg/kg), uma tolerância gástrica fraca (erosões gástricas e/ou vômitos) de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi relatada em ratos, camundongos e babuínos.

Toxicidade crônica

Durante estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente observados em doses muito altas (mais de 300 vezes a dose terapêutica de 75 mg/dia com base em mg/kg) foram gastrite aguda, erosões gástricas e/ou vômitos. Em doses mais baixas, observou-se aumento no peso do fígado em camundongos, ratos e babuínos associados a aumentos nos níveis plasmáticos de colesterol em ratos e babuínos e uma ligeira hipertrofia do retículo endoplasmático liso em hepatócitos centrilobulares em ratos. Não foram observadas alterações histopatológicas em camundongos ou babuínos. Os achados do fígado foram uma consequência de um efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas observadas em altas doses, um fenômeno geralmente reconhecido como não tendo relevância para humanos que recebem doses terapêuticas mais baixas. Após um ano de tratamento em doses que representam pelo menos 7 vezes (ratos) ou entre 10 ou 23 vezes (babuínos), a exposição observada em humanos que recebem a dose clínica de 75 mg/dia, nenhum destes efeitos foi observado.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de tumorigenicidade quando o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi administrado durante 78 semanas em camundongo e em 104 semanas em ratos com doses de até 100 mg/kg/dia, o que proporcionou exposições ao plasma > 25 vezes a dose diária recomendada em humanos de 75 mg/dia.

Genotoxicidade

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi testado em uma gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo e não mostrou atividade genotóxica.

Teratogenicidade e prejuízo na fertilidade

Verificou-se que Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não foi teratogênico em ratos ou coelhos (em doses até 52 vezes a dose humana recomendada em mg/m2).

Quando administrado a ratos em lactação, o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da prole. Estudos farmacocinéticos específicos realizados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) radiomarcado mostraram que o composto original ou seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (ligeira toxicidade), ou um efeito indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Plavix®.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Comprimido revestido circular, de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0399

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann CRF-SP nº 30.138

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2
Guarulhos - SP
CNPJ 60.659.463/0001-91
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Sac: 0800 701 6900

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral. Bissulfato de clopidogrel pode ser administrado antes, durante ou após as refeições.

Nas situações de IM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome Coronária Aguda

Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem presença de onda Q (tipo de alteração ao eletrocardiograma)), bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O AAS (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com bissulfato de clopidogrel.

Para pacientes com IM com elevação do segmento ST (tipo de alteração ao eletrocardiograma), a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel é de 75 mg em dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico (medicamentos utilizados para reduzir a coagulação sanguínea).

Bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com ou sem uma dose de ataque. Bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou sem alimentos.

Pacientes com Fibrilação Atrial

É recomendado o uso por via oral de 1 comprimido de bissulfato de clopidogrel 75 mg ao dia. O AAS (75 a 100 mg ao dia) deve ser usado junto com o bissulfato de clopidogrel, desde o início e por todo o período de tratamento.

Não há estudos dos efeitos de bissulfato de clopidogrel administrado por vias não recomendadas.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Farmacogenética:

Pacientes que apresentam um estado metabolizador lento da enzima CYP2C19 (enzima localizada no fígado) apresentam uma diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios clínicos.

Pacientes idosos:

Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência nos rins e no fígado:

Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar Bissulfato de Clopidogrel?

Caso você se esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A seguinte taxa de frequência para as reações adversas é utilizada, quando aplicável

  • Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
  • Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
  • Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
  • Reação rara (ocorre entre 0,01% e < 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
  • Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
  • Desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Sistema Nervoso Central e Periférico

Incomum:

Dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação de formigamento e entorpecimento).

Rara:

Tontura.

Gastrintestinais (estômago e intestino)

Comum:

Indigestão, dor abdominal e diarreia.

Incomum:

Enjoo, gastrite (inflamação no estômago), flatulência (excesso de gás no estômago ou intestino), prisão de ventre, vômito, úlcera gástrica (lesão no estômago) e úlcera duodenal (lesão em uma parte do intestino chamada duodeno).

Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação

Incomum:

Aumento do tempo de sangramento e decréscimo do número de plaquetas (fragmentos de células presentes no sangue, cuja função é a formação de coágulos).

Pele e anexos

Incomum:

Erupção na pele e coceira.

Glóbulos Brancos e Sistema Retículo Endotelial

Incomum:

Leucopenia (redução do número de glóbulos brancos no sangue), diminuição de neutrófilos (uma classe de células sanguíneas brancas) e eosinofilia (situação na qual a percentagem de eosinófilos, um tipo de célula sanguínea branca, está aumentada).

Reações Adversas após o início da comercialização

As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não podem ser estimadas pelos dados disponíveis).

Sangue e sistema linfático

Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema musculoesquelético, olhos (conjuntiva, ocular e retina), e sangramento do trato respiratório, sangramento nasal, sangue na urina, e hemorragia de ferida operatória, casos de sangramentos com resultados fatais [especialmente hemorragias intracranianas (sangramento dentro da cabeça), gastrintestinais (no estômago e intestino) e retroperitoneais (região posterior do peritônio que é uma camada de tecido que reveste a cavidade abdominal e cobre a maioria das vísceras)], agranulocitose (falta ou redução acentuada de glóbulos brancos), anemia aplástica/pancitopenia (diminuição global de células no sangue), púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) (distúrbio sanguíneo grave caracterizado pela doença dos pequenos vasos, ou seja, os capilares, e aumento da agregação das plaquetas) e hemofilia A adquirida.

Sistema imunológico (de defesa)

Reação anafilática (reação alérgica), doença do soro (reação alérgica tardia com urticária, febre, mal-estar secundário a medicamentos ou antissoro).

Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel).

Alterações psiquiátricas

Confusão e alucinação.

Sistema nervoso

Alteração no paladar.

Sistema vascular

Inflamação dos vasos sanguíneos e pressão arterial baixa.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino

Broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), pneumonia intersticial (doença que afeta o pulmão) e pneumonia esosinofílica [acúmulo de eosinófilos no pulmão (tipo de glóbulo branco)].

Distúrbios gastrintestinais (do estômago e intestino)

Colite (inflamação do colo, parte do intestino) (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite (inflamação do pâncreas) e estomatite (inflamação na boca).

Distúrbios hepatobiliares

Hepatite (inflamação no fígado) (não infecciosa) e insuficiência hepática (redução grave da função do fígado) aguda.

Pele e tecido subcutâneo

Erupção maculopapular, eritematosa ou exfoliativa, urticária, coceira, angioedema (inchaço na pele), dermatite bolhosa [eritema (vermelhidão) multiforme, síndrome de Stevens Johnson (forma grave de erupção bolhosa), necrólise epidérmica tóxica (doença onde grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem)], pustulose exantemática generalizada aguda - PEGA (caracteriza-se por quadro febril associado ao aparecimento súbito de lesões avermelhadas com edema )], síndrome de hipersensibilidade medicamentosa, erupção cutânea medicamentosa com aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo branco) e sintomas gerais, eczema (doença inflamatória da pele), líquen planus (doença da pele e membranas mucosas que causa coceira e inflamação).

Aparelho musculoesquelético, tecido conectivo e medula óssea

Dor nas juntas, inflamação nas juntas e inflamação dos músculos.

Distúrbios urinário e renal

Glomerulopatia (doença que acomete o glomérulo, principal estrutura do rim responsável pela filtração do sangue).

Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama

Ginecomastia (aumento das mamas em homens).

Alterações gerais e condições no local da administração

Febre.

Investigações

Teste de função do fígado anormal e aumento da creatinina sanguínea (teste que avalia a função renal).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Medicamentos associados com o risco de hemorragia

Existe um risco aumentado de hemorragia devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de hemorragia deve ser feita com precaução.

Trombolíticos

A segurança da administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS (ácido acetilsalicílico).

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

Como uma interação farmacodinâmica entre Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis

Em um estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não exigiu modificação da dose de heparina ou alterou o efeito da heparina na coagulação. A coadministração de heparina não teve efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida por Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), Como a interação farmacodinâmica de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e heparina é possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral

Devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico

Não modificou a inibição mediada por Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) da agregação plaquetária induzida por ADP, mas o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico duas vezes ao dia por um dia não aumentou significativamente o prolongamento do tempo de sangramento induzido pelo consumo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). Como uma possível interação farmacodinâmica entre o Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e AAS (75 - 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Em um estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e naproxeno aumentou a perda de sangue gastrointestinal oculta. No entanto, devido à falta de estudos de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe um risco aumentado de sangramento gastrointestinal com todos os AINEs. Consequentemente, os AINEs e Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)

Uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e os ISRSs devem ser realizados com cautela.

Outras terapias concomitantes

Uma vez que Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). A relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor de bomba de próton seja usado concomitantemente ao Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80mg. Em um destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) (dose padrão) e pantoprazol 80mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a atividade farmacodinâmica de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). Os antiácidos não alteraram a absorção do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Embora a administração de 75 mg/dia de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não tenha modificado a farmacocinética da S-varfarina (um substrato da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional Normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a longo prazo, a coadministração de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) inibe a CYP2C9. É improvável que Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) possa interferir no metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo Caprie indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) de forma segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) mostrou aumentar a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito glucuronido de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). Devido ao risco de concentrações plasmáticas aumentadas, a administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (Caprie e Cure) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepiléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectadas alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Plavix®.

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