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Actos - 45mg | 15 tabletes

Bula do "Actos - 45mg | 15 tabletes"

Código: 7896641811395

Actos® (cloridrato de pioglitazona) contém uma substância chamada cloridrato de pioglitazona.

Actos® é um medicamento antidiabético indicado juntamente com dieta e exercícios físicos para melhorar o controle da glicemia (níveis de açúcar no sangue) em pacientes com diabetes mellitus tipo II (não insulino-dependente). Este é um tipo de diabetes que usualmente se desenvolve na vida adulta.

Actos® pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros medicamentos para diabetes como sulfonilureias, metformina ou insulina, principalmente quando a dieta e os exercícios associados ao Actos® não resultarem no controle adequado da glicemia.

O acompanhamento de diabetes tipo II deverá também incluir aconselhamento nutricional, redução de peso quando indicado e exercícios. Estas medidas são importantes não só para tratamento primário do diabetes tipo II, mas também para manter a eficácia do tratamento medicamentoso.

Como o Actos funciona?


Actos® ajuda a controlar o nível de açúcar do seu sangue quando você tiver diabetes tipo II, ajudando seu organismo a utilizar a insulina produzida da melhor maneira.

Actos® pode ser usado em pacientes que não podem tomar metformina, ou quando o tratamento com dieta e exercícios falhou em controlar o açúcar no sangue e pode ser associado a outras terapias (como metformina, sulfonilureia ou insulina) que podem ter falhado em prover o controle adequado do açúcar no sangue.

Não utilizar Actos®:

  • Se você apresenta hipersensibilidade (alergia) a pioglitazona ou a qualquer um dos componentes de Actos®;
  • Se você tem insuficiência cardíaca ou já teve no passado.

A dose usualmente recomendada é de um comprimido de Actos® tomado uma vez por dia por via oral. Se necessário, seu médico poderá prescrever uma dose diferente.

As doses iniciais mais comuns recomendadas de Actos® são de 15mg ou 30mg e a faixa de dose aprovada é de 15 a 45mg. Seu médico indicará a dose que você deve tomar.

Actos® com comida ou bebida

Você pode tomar os comprimidos com ou sem comida.

Você deve engolir os comprimidos com um copo de água.

Se você tem a impressão que o efeito de Actos® está muito fraco, informe seu médico.

Quando Actos® é usado em combinação com outros medicamentos utilizados para tratar diabetes (como insulina, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, tolbutamida) seu médico informará se é necessário que você reduza a dose de seus medicamentos.

Seu médico pedirá a você para fazer exames de sangue periodicamente durante o tratamento com Actos®. Isso será feito para confirmar que seu fígado está funcionando normalmente.

Se você estiver seguindo uma dieta para diabéticos, você deve continuar com ela enquanto estiver tomando Actos®.

Seu peso deve ser avaliado em intervalos regulares; se seu peso aumentar, informe seu médico.

Actos® deve ser usado todos os dias para funcionar adequadamente. Se você parar de usar Actos®, o açúcar de seu sangue pode subir. Converse com seu médico antes de interromper este tratamento.

Se você possui mais perguntas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Actos?


Tome Actos® diariamente como foi prescrito. Entretanto, se você esquecer de uma dose, você deve simplesmente tomar o próximo comprimido no horário usual. Não dobrar a próxima dose para repor o comprimido que esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Cada comprimido de Actos® 15 mg contém:

Cloridrato de pioglitazona 16,53 mg (equivalente a 15 mg de pioglitazona).

Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose, carmelose cálcica, estearato de magnésio.

Cada comprimido de Actos® 30 mg contém:

Cloridrato de pioglitazona 33,05 mg (equivalente a 30 mg de pioglitazona).

Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose, carmelose cálcica, estearato de magnésio.

Cada comprimido de Actos® 45 mg contém:

Cloridrato de pioglitazona 49,59 mg (equivalente a 45 mg de pioglitazona).

Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose, carmelose cálcica, estearato de magnésio.

Apresentação do Actos


Actos® (cloridrato de pioglitazona) comprimido de 15 mg

Frasco com 15 comprimidos.

Actos® (cloridrato de pioglitazona) comprimido de 30 mg

Frasco com 15 comprimidos.

Actos® (cloridrato de pioglitazona) comprimido de 45 mg

Frasco com 15 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Se você acidentalmente tomar mais comprimidos, ou se outra pessoa ou criança tomar seu medicamento, informe seu médico ou farmacêutico imediatamente. O nível de açúcar do seu sangue pode cair abaixo do nível normal e pode ser aumentado pela ingestão de açúcar. É recomendado que você tenha pacotes de açúcar, doces, biscoitos ou suco adoçado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Resultados de Eficácia


Monoterapia

Três estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com durações de 16 a 26 semanas foram conduzidos para avaliar o uso de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em monoterapia em pacientes com diabetes tipo II. Estes estudos avaliaram Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em doses de até 45 mg ou placebo uma vez por dia em um total de 865 pacientes.

Estudo de variação de dose (Estudo PNFP-001)

Em um estudo de monoterapia com variação de dose, de 26 semanas, 408 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para receber 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo uma vez ao dia. A terapia com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompida 8 semanas antes do período duplo-cego. O tratamento com 15 mg, 30 mg e 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum no desfecho “endpoint” em comparação com placebo (ver Figura 1, Tabela 1).

Figura 1 mostra o decurso de tempo para alterações na HbA1c neste estudo de 26 semanas.

Figura 1: Alteração média do valor basal para HbA1c em um estudo de variação de dose placebo-controlado de 26 semanas (valores observados) – Estudo PNFP-001

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos em 26 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado com variação de dose (Estudo PNFP-001)

-

Placebo

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15 mg/dia Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30mg/dia

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45mg/dia

População total

HbA1C (%)

N = 79 N = 79 N = 85

N = 76

Basal (média)

10,4 10,2 10,2

10,3

Mudança do basal (média ajustada*)

0,7 -0,3 -0,3

-0,9

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -1,0
(-1,6, -0,4)
-1,0
(-1,6, -0,4)

-1,6
(-2,2, -1,0)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 79 N = 79 N = 84

N = 77

Basal (média)

268 267 269

276

Mudança do basal (média ajustada*)

9 -30 -32

-56

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -39
(-63, -16)
-41
(-64, -18)

-65
(-89, -42)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de titulação de dose (Estudo PNFP-012)

Em um estudo de monoterapia controlado por placebo, por 24 semanas, 260 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com titulação forçada de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou um grupo de titulação simulada com placebo. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego.

Em um dos grupos de tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), os pacientes receberam uma dose inicial de 7,5 mg uma vez por dia. Após quatro semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e, após mais quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por dia durante o resto do ensaio (16 semanas). No segundo grupo de tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), os pacientes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma forma semelhante.

No segundo grupo de tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), os pacientes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma forma semelhante.

O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), como descrito, produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (ver Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado com titulação de dose (Estudo PNFP-012)

- Placebo Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg/dia*

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg/dia*

População total

HbA1C (%)

N = 83 N = 85

N = 85

Basal (média)

10,8 10,3

10,8

Mudança do basal (média ajustada*)

0,9 -0,6

-0,6

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -1,5
(-2,0, -1,0)

-1,5
(-2,0, -1,0)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 78 N = 82

N = 85

Basal (média)

279 268

281

Mudança do basal (média ajustada*)

18 -44

-50

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -62
(-82, -0,41)

-68
(-88, -0,48)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
**Dose final em titulação forçada.
p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de monoterapia de 16 semanas (Estudo PNFP-026)

Num estudo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para o tratamento com 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego. O tratamento com 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado (Estudo PNFP-012)

- Placebo

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg/dia*

População total

HbA1C (%)

N = 93

N = 100

Basal (média)

10,3

10,5

Mudança do basal (média ajustada*)

0,8

-0,6

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de confiança 95%

-

1,4
(-1,8, -0,9)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 91

N = 99

Basal (média)

270

273

Mudança do basal (média ajustava*)

8

-50

Diferença do placebo (média ajustada*)
Intervalo de confiança 95%

-

-58
(-77, -38)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. placebo.

Terapia Combinada

Três estudos clínicos de 16 semanas, duplo-cegos randomizados, placebo-controlados foram realizados para avaliar os efeitos da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (15 mg e/ou 30 mg) sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1c ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. Além disso, três estudos clínicos de 24 semanas duplo-cegos randomizados, foram realizados para avaliar os efeitos da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg versus Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1 ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. O tratamento anterior do diabetes pode ter sido monoterapia ou terapia combinada.

Estudos de associação a sulfonilureias

Dois estudos clínicos foram conduzidos com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com uma sulfonilureia. Em ambos os estudos, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de uma sulfonilureia, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação a sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

No primeiro estudo, 560 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 15 mg ou 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo, uma vez ao dia, durante 16 semanas, em adição ao seu regime atual de sulfonilureia. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em associação à sulfonilureia produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação a sulfonilureias (Tabela 4).

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo placebo-controlado, associada à sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

- Placebo + Sulfonilureia Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15 mg + sulfonilureia

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + sulfonilureia

População total

HbA1C (%)

N = 181 N = 176

N = 182

Basal (média)

9,9 10,0

9,9

Mudança do basal (média ajustada*)

0,1 -0,8

-1,2

Diferença do placebo + sulfonilureia (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -0,9
(-1,2, -0,6)

-1,3
(-1,6, -1,0)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 182 N = 179

N = 186

Basal (média)

236 247

239

Mudança do basal (média ajustava*)

6 -34

-52

Diferença do placebo + sulfonilureia (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

- -39
(-52, -27)

-58
(-70, -46)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. placebo + sulfonilureia.

Estudo de 24 semanas com associação à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

No segundo estudo, 702 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia, durante 24 semanas, além de seu regime vigente de sulfonilureia. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,6% para a dose de 30 mg e 1,7% para a dose de 45 mg (ver Tabela 5). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 52 mg/dL para o 30 mg de dose e 56 mg/dL para a dose de 45 mg.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com a sulfonilureia foi observado em pacientes, independentemente da dose de sulfonilureia.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

- Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + sulfonilureia

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg + sulfonilureia

População total

HbA1C (%)

N = 340

N = 332

Basal (média)

9,8

9,9

Mudança do basal (média ajustada*)

-1,6

-1,7

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + sulfonilureia (média ajustada*) 95% IC

-

-0,1
(-0,4, -0,1)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 338

N = 329

Basal (média)

214

217

Mudança do basal (média ajustada*)

-52

-56

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + sulfonilureia (média ajustada*) 95% IC

-

-5
(-12, 3)

95% IC = Intervalo de confiança 95%.
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.

Estudos de associação à metformina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com metformina. Ambos os ensaios incluíram pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de metformina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-027)

No primeiro estudo, 328 pacientes foram randomizados para receber 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de metformina. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em associação à metformina produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação ao tratamento com placebo associado à metformina (ver Tabela 6).

Tabela 6: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à metformina (Estudo PNFP-027)

- Placebo + metformina

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + metformina

População total

HbA1C (%)

N = 153

N = 161

Basal (média)

9,8 9,9

Mudança do basal (média ajustada*)

0,2

-0,6

Diferença do placebo + metformina (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

-

-0,8
(-1,2, -0,5)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 157

N = 165

Basal (média)

260

254

Mudança do basal (média ajustada*)

-5

-43

Diferença do placebo + metformina (média ajustada*)
Intervalo de Confiança 95%

-

-38
(-49, -26)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. placebo + metformina.

Estudo de 24 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-342)

No segundo estudo, 827 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime de metformina. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 0,8% para a dose de 30 mg e 1,0% para a dose de 45 mg (ver Tabela 7). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 38 mg/dL para a dose de 30 mg e 51 mg/dL para a dose de 45 mg.

Tabela 7: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à metformina (Estudo PNFP-342)

- Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + metformina

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg + metformina

População total

HbA1C (%)

N = 400

N = 398

Basal (média)

9,9

9,8

Mudança do basal (média ajustada*)

-0,8

-1,0

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + metformina (média ajustada*) 95% IC

-

-0,2
(-0,5, 0,1)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 398

N = 399

Basal (média)

233

232

Mudança do basal (média ajustada*)

-38

-51

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + metformina (média ajustada*) 95% IC

-

-12
(-21, -4)

95% IC = Intervalo de confiança 95%
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg, um comprimido, diariamente + metformina.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com a metformina foi observada em pacientes, independentemente da dose de metformina.

Estudos de associação à insulina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com este produto, em combinação com a insulina. Em ambos os ensaios, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em tratamento com insulina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento de estudo.

Estudo de associação à insulina (Estudo PNFP-014)

No primeiro estudo, 566 pacientes foram randomizados para receber 15 mg ou 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de insulina. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em associação à insulina produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação à insulina (ver Tabela 8). A dose diária de insulina média no início do estudo, em cada grupo de tratamento foi de aproximadamente 70 unidades.

A maioria dos pacientes (75% do total, 86% dos tratados com placebo, 77% tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15 mg, e 61% tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina desde o valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -3 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15 mg, -8 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg, e -1 unidade em pacientes tratados com placebo.

Tabela 8: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo placebo-controlado, associada à insulina (Estudo PNFP-014)

- Placebo + insulina Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15 mg + insulina

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + insulina

População total

HbA1C (%)

N = 177 N = 177

N = 185

Basal (média)

9,8 9,8

9,8

Mudança do basal (média ajustada*)

-0,3 -1,0 -1,3

Diferença do placebo + insulina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%

- -0,7
(-1,0, -0,5)

-1,0
(-1,3, -0,7)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 179 N = 183

N = 184

Basal (média)

221 222

229

Mudança do basal (média ajustava*)

1 -35

-48

Diferença do placebo + insulina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%

-

-35
(-51, -19)

-49
(-65, -33)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. placebo + insulina.

Estudo de 24 semanas com associação à insulina (Estudo PNFP-343)

No segundo estudo, 690 pacientes que recebem uma média de 60 unidades de insulina por dia foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime atual de insulina. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,2% para a dose de 30 mg e 1,5% para a dose de 45 mg. A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 32 mg / dL para a dose de 30 mg e de 46 mg / dL para a dose de 45 mg (ver Tabela 9). A maioria dos pacientes (55% do total, 58% tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg, e 52% tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina a partir do valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -5 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg e -8 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg.

Tabela 9: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à insulina (Estudo PNFP-343)

- Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + insulina

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 45 mg + insulina

População total

HbA1C (%)

N = 328

N = 328

Basal (média)

9,9

9,7

Mudança do basal (média ajustada*)

-1,2

-1,5

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + insulina (média ajustada*) 95% IC

-

-0,3
(-0,5, -0,1)

Glicemia de jejum (mg/dL)

N = 325

N = 327

Basal (média)

202

199

Mudança do basal (média ajustada*)

-32 -46

Diferença de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg + insulina (média ajustada*) 95% IC

-

-14
(-25, -3)

95% IC = Intervalo de confiança 95%
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
p ≤ 0,05 vs. Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30 mg, um comprimido, diariamente + insulina.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com insulina foi observado nos pacientes, independentemente da dose de insulina.

Em vários ensaios clínicos, incluindo ensaios comparativos duplo-cego, em pacientes com diabetes mellitus tipo II dando 15 mg, 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia, a taxa de melhoria ("melhora moderada" ou avaliações melhores) em 821 pacientes, que foram incluídos na análise da classificação global de melhoria na glicose no sangue, foi de 50,8% (417/821 pacientes).

Nos estudos de administração a longo prazo (28-48 semanas ou mais), foi alcançado um controle estável da glicose no sangue, com a redução da glicemia de jejum e HbA1c sendo mantida, sem diminuição do efeito terapêutico.

Os resultados de ensaios comparativos duplo-cegos em pacientes com efeitos terapêuticos satisfatórios são os seguintes:
Diabetes mellitus tipo II tratados com somente dieta e/ou terapia exercício

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,08 ± 1,47% (média ± DP de 63 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com sulfonilureias, além de dieta e/ou terapia de exercício

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,24 ± 1,33% (média ± DP de 56 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo 2 tratados com inibidores de a-glicosidase, além de dieta e/ou terapia de exercício

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu de 0,91 ± 0,89% (média ± DP de 55 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo II tratados com biguanidas, além de dieta e/ou terapia de exercício

Como resultado do tratamento com dose de 15 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), uma vez por dia durante 12 semanas, seguidas por 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu 0,67 ± 0,80% (média f DP de 83 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com preparações de insulina, além de tratamento dietético e / ou terapia de exercício

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu 1,22 ± 1,11% (média de f DP de 45 pacientes).

Em um estudo controlado por placebo, os pacientes com controle glicêmico inadequado, apesar de um período de três meses para otimização de insulina, foram randomizados para Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou placebo durante 12 meses. Os pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) tiveram uma redução média na HbA1c de 0,45% em comparação com os que continuaram a tomar somente insulina e uma redução da dose de insulina no grupo tratado com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa).

A análise HOMA mostra que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) melhora a função das células beta, bem como aumentar a sensibilidade à insulina. Estudos clínicos de dois anos têm demonstrado a manutenção deste efeito.

Em ensaios clínicos de um ano, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) promoveu uma redução consistente e estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina em relação ao valor basal.

O efeito da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (monoterapia 45 mg vs. placebo) foi avaliado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo II. A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) foi associada a ganho de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto houve um aumento da massa de gordura extra-abdominal. Alterações similares na distribuição da gordura corporal com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) foram acompanhadas de uma melhora na sensibilidade à insulina. Na maioria dos estudos clínicos, foram observados redução dos triglicérides plasmáticos totais e ácidos graxos livres, e aumento dos níveis de HDL-colesterol quando comparados com placebo, com um pequeno, mas não clinicamente significativo, aumentos nos níveis de LDL-colesterol.

Em estudos clínicos com duração de até dois anos, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) reduziu os triglicérides plasmáticos totais e de ácidos graxos livres, e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida.

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não provocou elevações estatisticamente significativas nos níveis do LDL-colesterol, comparativamente ao placebo, enquanto foram observadas reduções com metformina e gliclazida. Em um estudo de 20 semanas, assim como a redução dos triglicérides em jejum, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial através de um efeito sobre os triglicérides absorvidos e hepáticos sintetizados. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) sobre a glicemia e foram estatisticamente significativamente diferentes da glibenclamida.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em todos os subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo II.

Referências Bibliográficas

Egan JW, Mathisen AL, Pioglitazone 012 Study Group. The Effect of Pioglitazone on Glucose Control and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2000;49(Suppl.1):A105.
[ABSTRACT BOOK: 60th Scientific Sessions: Friday, June 9-Tuesday, June 13, 2000; Henry B. Gonzalez Convention Center; Marriott Riverwalk and Marriott Rivercenter; San Antonio, Texas: Abstracts]

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cloridrato de Pioglitazona - Nova Química.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Tiazolidinodionas.
Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é uma tiazolidinodiona, que depende da presença de insulina para o seu mecanismo de ação.

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) diminui a resistência à insulina na periferia e no fígado, resultando em um aumento da eliminação de glicose insulina-dependente e na diminuição da produção de glicose hepática. A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não é um secretagogo de insulina.

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é um agonista do receptor γ de peroxissomo proliferador-ativado (PPARγ).

Receptores PPAR são encontrados em tecidos importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. A ativação de receptores nucleares de PPARy modulam a transcrição de um número de genes responsivos à insulina envolvidos no controle da glicose e do metabolismo lipídico.

Em modelos de diabetes em animais, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) reduz a hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia característica de estados de resistência à insulina, tais como diabetes tipo II. As alterações metabólicas produzidas pela Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) resultaram no aumento da capacidade de resposta dos tecidos insulina-dependentes e são observados em diversos modelos animais de resistência à insulina.

Uma vez que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) aumenta os efeitos da insulina circulante (por redução da resistência à insulina), ela não diminui a glicose no sangue em modelos animais que não possuem a insulina endógena.

Segurança cardiovascular

Em um estudo clínico de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e insulina, placebo-controlado, duplo-cego com 566 pacientes, dois pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 15mg e insulina (1,1%) e dois pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) 30mg mais insulina (1,1%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em comparação com nenhum dos pacientes que receberam somente insulina. Em outro estudo dose-controlada de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) coadministrado com insulina, 0,3% (1/345) dos pacientes tratados com 30mg e 0,9% (3/345) dos pacientes tratados com 45mg reportaram ICC como um evento adverso grave. Nestes estudos, não foi identificado nenhum fator específico que poderia prever um risco aumentado de ICC em terapia combinada com insulina.

Um estudo de segurança pós-comercialização comparou a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (n = 262) e a glibenclamida (n = 256) em pacientes diabéticos não controlados com insuficiência cardíaca NYHA classe II e III e fração de ejeção menor que 40%.

Internação hospitalar noturna devido a ICC foi relatada em 9,9% dos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com glibenclamida. Não houve diferença na mortalidade cardiovascular entre os grupos de tratamento. No estudo PROactive (estudo clínico prosperativo de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em eventos macrovasculares), 5.238 pacientes com diabetes mellitus tipo II e uma história prévia de doença macrovascular foram tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (n = 2.605), titulação forçada até 45mg ao dia, ou placebo (n = 2,633), além do atendimento padrão. Quase todos os indivíduos (95%) estavam recebendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BRAs, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Os pacientes tinham uma idade média de 61,8 anos, duração média do diabetes de 9,5 anos e HbA1c média de 8,1%. A duração média de acompanhamento foi de 34,5 meses. A primeira variável de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho cardiovascular composto que inclui mortalidade por todas a s causas, infarto miocardial não-fatal (IM), incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção percutânea, amputação da perna acima do tornozelo, e revascularização da perna.

Um total de 514 (19,7%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e 572 (21,7%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento do desfecho primário composto (hazard ratio 0,90; Intervalo de confiança 95%: 0,80, 1,02, p= 0,10). Embora não haja diferença estatisticamente significativa entre a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e o placebo para a incidência de um primeiro evento dentro deste composto em 3 anos, não houve aumento na mortalidade nem no número total de eventos macrovasculares com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (ver tabela 10 abaixo). A porcentagem de pacientes que tiveram um caso de insuficiência cardíaca grave foi maior entre os pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (5,7%, n = 149) do que para os pacientes tratados com placebo (4,1%, n = 108). A incidência de morte na sequência de um relato de insuficiência cardíaca grave foi de 1,5% (n = 40) em pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e 1,4% (n = 37) em pacientes tratados com placebo. Em pacientes tratados com um regime contendo insulina no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 6,3% (n = 54/864) com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e 5,2% (n = 47/896) com placebo. Para aqueles tratdos com um regime contendo sulfonilureia no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 5,8% (n = 94 /1,624) com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e 4,4% (n = 71 /1,626) com placebo.

Tabela 10: PROactive: Número de Eventos Primários e Eventos Totais para cada um dos componentes do desfecho cardiovascular composto

Eventos

Placebo

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa)

Cardiovasculares

N = 2633

N = 2605

- Eventos primários n (%) Eventos totais n Eventos primários n (%)

Eventos totais n

Qualquer Evento

572 (21,7) 900 514 (19,7) 803

Mortalidade de todas as causas

122 (4,6)

186 110 (4,2) 177

Infarto miocardial nãofatal (IM)

118 (4,5)

157 105 (4,0) 131

Derrame

96 (3,6)

119 76 (2,9) 92

Síndrome coronariana agud

63 (2,4)

78 42 (1,6) 65

Intervenção cardíaca

101 (3,8)

240

101 (3,9) 195

Amputação extensiva da perna

15 (0,6)

28

9 (0,3) 28

Revascularização da perna

57 (2,2)

92

71 (2,7) 115

CRM = cirurgia de revascularização miocárdia; IP = intervenção percutânea.

Farmacodinâmica

Os estudos clínicos demonstram que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) melhora a sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina.

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) melhora a capacidade de resposta celular à insulina, aumenta a eliminação de glicose dependente de insulina, e aumenta a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com diabetes tipo II, a redução na resistência à insulina produzida pela Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) resultou em concentrações reduzidas de glicose no plasma, concentrações mais baixas de insulina no plasma e valores mais baixos de HbA1c. Em estudos clínicos controlados, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) teve um efeito aditivo sobre o controle glicêmico, quando usado em combinação com sulfonilureia, metformina ou insulina.

Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em estudos clínicos com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa). Em geral, os pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) tiveram reduções médias nos triglicérides sérico, aumentos médios no HDL colesterol, e sem alterações médias consistentes em LDL e colesterol total. Não há nenhuma evidência conclusiva de benefício macrovascular com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) ou com qualquer outro medicamento antidiabético.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) o pico de concentração foi observado dentro de 2 horas. Alimentação retarda ligeiramente o tempo do pico da concentração sérica (Tmáx) para 3 a 4 horas, mas não altera a extensão da absorção (ASC) (Estudo PNFP-036). A biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é maior que 80% (Estudo EC-241).

Após a administração de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) uma vez ao dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio de ambos, Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e seus principais metabólitos ativos, M-III (derivado ceto de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa)) e M-IV (derivado de hidroxila de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa)), são alcançados dentro de 7 dias.

No estado de equilíbrio, M-III e M-IV atingiram concentrações séricas iguais ou maiores do que a de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa). No estado de equilíbrio, nos voluntários sadios e nos pacientes com diabetes tipo II, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) compreende cerca de 30% a 50% do pico total de concentração sérica (Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) mais metabólitos ativos) e 20% a 25% de ASC total. No estado de equilíbrio, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e seus metabolitos não parecem acumular (Estudo CPH-002).

A concentração sérica máxima (Cmáx), ASC e concentrações séricas mínimas (Cmín) de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.

Distribuição

O volume aparente de distribuição médio da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) após administração de uma única dose é de aproximadamente 0,25 a 0,63 L/kg de peso corpóreo. A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e todos os metabólitos ativos se ligam extensamente às proteínas do soro humano (>99%), principalmente à albumina sérica. A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) também se liga a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos M-III e M-IV também se ligam extensamente à albumina sérica (>98%) (Estudos A-35- 00384, A-35-00385, A-35-00802 e A-35-01202).

Metabolismo

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação. Os metabólitos também se convertem parcialmente em glicuronídeos ou conjugados sulfatados.

Dados in vitro demonstram que as múltiplas isoformas CYP estão envolvidas no metabolismo de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa). As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8 e, em menor grau, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas incluindo a principal extra-hepática CYP1A1. Três dos seis metabólitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV).

Quando em atividade, considerando as concentrações e a ligação a proteínas, a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e o metabólito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição de M-IV para eficácia é aproximadamente três vezes a da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), enquanto que a contribuição relativa de M-II é mínima.

Estudos in vivo de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em combinação com genfibrozila, um forte inibidor de CYP2C8 mostrou que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é substrato da CYP2C8.

Estudos in vivo não demonstraram evidências que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) inibe qualquer subtipo do citocromo P450. Não há indução das principais enzimas indutíveis CYP1A, CYP2C8/09 e CYP3A4 no ser humano.

As razões de cortisol/6β-hidrocortisol urinários medidas em pacientes tratados com este produto mostraram que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não é um forte indutor da enzima CYP3A4.

Estudos de interação mostraram que a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não possui efeito relevante na farmacocinética nem na farmacodinâmica de digoxina, varfarina, femprocumona e metformina. Foi relatado que a administração concomitante de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) com genfibrozila (um inibidor de CYP2C8) ou com rifampicina (um indutor de CYP2C8) aumenta ou reduz, respectivamente, a concentração plasmática de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa).

Excreção e eliminação

Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é recuperada na urina. A eliminação renal da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) é insignificante e a droga é principalmente excretada na forma de metabólitos e seus conjugados.

Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na bile, na forma inalterada ou na forma de metabólitos, e eliminada nas fezes. A meia-vida sérica média da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e de seus metabólitos (M-III e M-IV) varia de 3 a 7 horas e de 16 a 24 horas, respectivamente. A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) tem uma depuração aparente calculada em 5 a 7 L/h.

Após administração oral de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) radiomarcada no ser humano, a taxa de recuperação foi principalmente nas fezes (55%) e uma quantidade menor na urina (45%). A meia-vida de eliminação plasmática média da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o total de metabólitos ativos, 16 a 23 horas.

Populações especiais

Insuficiência renal 

A meia-vida de eliminação sérica da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), M-III e M-IV permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 mL/min) a grave (clearance de creatinina <30 mL/min) quando comparados com indivíduos com pacientes com função renal normal. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (Estudo EC-230).

Insuficiência hepática

Comparado com controles saudáveis, pacientes com função hepática insuficiente (Grau Child-Turcotte-Pugh B/C) apresentam aproximadamente 45% de redução de pico de concentração média de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) total (Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa), M-III e M-IV), mas não há alterações nos valores médios de ASC. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) e ensaios clínicos têm geralmente excluídos pacientes com níveis séricos de TGP maior que 2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência. Utilizar este produto com cautela em pacientes com doença hepática (Estudo PNFP-007).

Pacientes geriátricos

Em pacientes idosos saudáveis, os picos de concentrações séricas de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não são significativamente diferentes, mas os valores da ASC são aproximadamente 21% maior aos obtidos em indivíduos mais jovens. Os valores de meia-vida média terminal de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) também foram mais longos em indivíduos idosos (cerca de 10 horas), em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas mudanças não foram de uma magnitude que possa ser considerada clinicamente relevantes (Estudo PNFP-025).

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Este produto não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.

Gênero

Os valores médios de Cmáx e ASC da Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) foram elevados de 20% a 60% nas mulheres em relação aos homens (Estudo PNFP-025). Em ensaios clínicos controlados, reduções de HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente maior para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c de 0,5%). Porque o tratamento deve ser individualizado para cada paciente para atingir o controle glicêmico, não é recomendado qualquer ajuste da dose com base somente no gênero do paciente.

Etnia

Dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos não estão disponíveis.

Interações entre fármacos

Tabela 11: Efeitos da coadministração de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) na exposição sistêmica a outros fármacos

-

Fármaco coadministrado

Dose de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) (mg)

Nome e regime de dose

Alteração na ASC

Alteração no Cmáx

45mg (N = 12) Estudo EC-221

 

Varfarina

Dose diária, seguida de dose de manutenção baseada nos valores de TP e INR Valores Quick = 35 ± 5%

R-varfarina ↓3% R-varfarina

↓2%

S-varfarina

↓1% S-varfarina

↑1%

45 mg (N = 12) Estudo EC-222

Digoxina

0,200mg duas vezes ao dia (dose de carga), seguida de 0,250mg diariamente (dose de manutenção, 7 dias)

↓15%

↓17%

45mg diariamente por 21 dias (N = 35) Estudo OPI513

Contraceptivo oral

[Etinilestradiol (EE) 0,035mg somando a Noretindrona (NE) 1mg] por 21 dias

EE ↓11% EE

↓13%

NE

↓3% NE

↓7%

45 mg (N = 23) Estudos PNFP037

Fexofenadina

60mg duas vezes ao dia, por 7 dias

↓30%

↑37%

45 mg (N = 14)

Glipizida

5mg diariamente por 7 dias

↓3%

↓8%

45 mg diariamente por 8 dias (N = 16) Estudo EC-223

Metformina

1000 mg dose única no Dia 8

↓3%

↓5%

45 mg (N = 21) Estudo PNFP-345

Midazolam

7,5mg dose única no Dia 15

↓26%

↓26%

45 mg (N = 24) Estudo PNFP-038

Ranitidina

150 mg duas vezes ao dia por 7 dias

↑1%

↓1%

45 mg diariamente por 4 dias (N = 24) Estudo PNFP-040

Nifedipina liberação modificada

30 mg diariamente por 4 dias

↓13%

↓17%

45 mg (n = 25) Estudo PNFP-039

Atorvastatina Cálcica

80 mg diariamente por 7 dias

↓14%

↓23%

45 mg (N = 22) Estudo OPI-510

Teofilina

400 mg duas vezes por dia por 7 dias

↑2%

↑5%

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
% de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.
A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) não possui efeito clínico significante no tempo de protrombina.

Tabela 12: Efeitos da coadministração de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) na exposição sistêmica a Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa)

Fármaco coadministrado e regime de dose

Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa)

Regime de dose (mg)* Alteração na ASC

Alteração no Cmáx

Genfibrozila 600mg duas vezes ao dia por 2 dias (N = 12) Jaakota at al 2005

15 mg dose única ↑3,2 vezes

↑6%

Cetoconazol 200mg duas vezes ao dia por 7 dias (N = 28) Study OPI - 517

45 mg ↑34%

↑14%

Rifampicina 600mg diariamente por 5 dias (N = 10) Jaakota et al 2005

30 mg dose única ↓54%

↓5%

Fexofenadina 60mg duas vezes por dia por 7 dias (N = 23) Study PNFP-037

45 mg

↑1%

0%

Ranitidina 150mg duas vezes por dia por 4 dias (N = 23) Study PNFP-038

45 mg

↓13%

↓16%

Nifedipina liberação modificada 30 mg diariamente por 7 dias (N = 23) Study PNFP-40

45 mg ↑5%

↑4%

Atorvastatina Ca 80mg diariamente por 7 dias (N = 24) Study PNFP-039

45 mg ↓24%

↓31%

Teofilina 400mg duas vezes por dia por 7 dias (N = 22) Study OPI-510

45 mg ↓4%

↓2%

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
Razão média (com/sem fármaco coadministrado e sem alteração = 1 vez);
% de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.

A meia-vida de Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) elevou de 8,3h para 22,7h na presença de genfibrozila.

Dados de segurança pré-clínica

Segurança farmacológica

Uma série de estudos de segurança farmacológica foi realizada com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) à procura de potenciais efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular, sistema respiratório, sistema nervoso central, sistema nervoso autônomo e função gastrointestinal. Não foram observados resultados significativos.

Mutagenicidade, carcinogenicidade

A Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) foi desprovida de potencial genotóxico em uma série completa de ensaios de genotoxicidade in vivo e in vitro. Um aumento na incidência de hiperplasia (em machos e fêmeas) e de tumores (em machos) do epitélio da bexiga foram verificados em ratos tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) por até 2 anos.

Um estudo posterior mecanístico subsequente de 2 anos em ratos foi conduzido para determinar o efeito da acidificação da urina na redução ou eliminação da formação de cristais urinários, que pode ser a causa subjacente dos tumores observados em ratos do gênero masculino. Embora as alterações proliferativas ainda foram observadas, a incidência de tumores, em animais que receberam uma dieta concebida para acidificar a urina, foi reduzida.

Não houve resposta tumorigênica em ratos de ambos os gêneros. Hiperplasia da bexiga urinária não foi observada em cães ou macacos tratados com Cloridrato de Pioglitazona (substância ativa) por até 12 meses.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cloridrato de Pioglitazona - Nova Química.

Informe seu médico antes de você utilizar este medicamento:

  • Se você retiver líquidos (retenção de fluidos) ou tiver problemas de insuficiência cardíaca, especialmente se você tiver mais que 75 anos de idade. Se você toma medicamentos anti-inflamatórios que também podem causar retenção de fluidos e inchaço, você também deve informar seu médico;
  • Se você tem ou já teve câncer de bexiga;
  • Se você apresentar uma doença diabética específica dos olhos, chamada edema macular (inchaço na mácula do olho - parte de trás do olho);
  • Se você possui cistos nos ovários (síndrome dos ovários policísticos). Pode haver um aumento da possibilidade de engravidar, porque você pode ovular novamente enquanto tomar Actos®. Se isso se aplica a você, use métodos contraceptivos adequados para evitar a possibilidade de uma gravidez não-planejada;
  • Se você apresentar uma doença em seu fígado ou coração. Antes de iniciar o tratamento com Actos®, uma amostra de seu sangue será retirada para avaliar sua função hepática. Esta avaliação pode se repetir periodicamente. Alguns pacientes com diabetes mellitus tipo II há muito tempo e doença do coração ou derrame prévio que foram tratados com Actos® e insulina apresentaram o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Informe seu médico assim que possível se você apresentar sinais de insuficiência cardíaca como perda de fôlego ou rápido aumento de peso ou inchaço localizado (edema);
  • Se você tiver diabetes tipo I, pois, a pioglitazona exerce seu efeito antidiabético somente na presença de alguma produção de insulina pelo corpo e por isso, não se recomenda seu uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo I ou para o tratamento de cetoacidose diabética;
  • Se você apresentar alterações dos níveis de hemoglobina do sangue (pigmento das células vermelhas do sangue), pois, pode ocorrer alguma pequena diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue daqueles que utilizam pioglitazona.

Se você usa Actos® associado a outros medicamentos para diabetes, é mais provável que o nível de açúcar no sangue caia abaixo do nível normal (hipoglicemia).

Você também pode apresentar redução do volume de sangue (anemia).

Fratura dos ossos

Um número maior de fratura nos ossos foi verificado nos pacientes, especialmente mulheres, em tratamento com pioglitazona. Seu médico considerará isso quando estiver tratando seu diabetes.

Crianças

O uso em pacientes abaixo de 18 anos não é recomendado.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico se você:

  • Está, acha que está ou planeja engravidar;
  • Está amamentando ou planeja amamentar seu bebê.

Seu médico informará se você deve descontinuar este medicamento.

Dirigir ou operar máquinas

Actos® não irá afetar sua habilidade de dirigir ou utilizar máquinas, mas preste atenção se você apresentar visão anormal.

Informação importante sobre alguns excipientes de Actos®:

Este medicamento contém lactose monoidratada. Se você foi informado pelo seu médico que possui intolerância a alguns açúcares, verifique com seu médico antes de tomar Actos®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver usando ou tiver tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles isentos de prescrição médica.

Geralmente, você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver sob tratamento com Actos®. Entretanto, alguns medicamentos têm maior probabilidade de afetar a quantidade de açúcar no seu sangue:

  • Genfibrozila (usado para reduzir o colesterol);
  • Rifampicina (usado para tratar tuberculose e outras infecções).

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver tomando um deles. O açúcar de seu sangue será avaliado e pode ser necessário alterar sua dose de Actos®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger umidade. Os frascos devem ser mantidos bem fechados.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Actos® 15 mg

Comprimidos redondos, convexos, brancos a quase brancos, com a impressão “15”, em uma face e “Actos” na outra.

Actos® 30mg

Comprimidos redondos, convexos, brancos a quase brancos, com a impressão “30” em uma face e “Actos” na outra.

Actos® 45mg

Comprimidos redondos, convexos, brancos a quase brancos, com a impressão “45” em uma face e “Actos” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como todos os medicamentos, Actos® pode causar reações adversas, mesmo que nem todo mundo as apresente.

Em particular, os pacientes apresentaram as seguintes reações adversas sérias:

Insuficiência cardíaca ocorreu frequentemente (1 a 10 usuários em 100) em pacientes tomando Actos® em combinação com insulina. Os sintomas são perda de fôlego incomum ou rápido ganho de peso ou inchaço localizado (edema). Se você apresentar qualquer um destes, especialmente se você tiver mais de 65 anos de idade, procure aconselhamento médico imediatamente.

Câncer de bexiga ocorreu pouco frequentemente (1 a 10 usuários em 1000) em pacientes tomando Actos®. Sinais e sintomas incluem sangue na urina, dor ao urinar ou uma necessidade repentina de urinar. Se você apresentar qualquer um destes, informe seu médico quanto antes for possível.

Inchaço localizado (edema) também ocorreu muito frequentemente em pacientes tomando Actos® em combinação com insulina. Se você apresentar essa reação adversa, converse com seu médico quanto antes possível.

Fraturas nos ossos ocorreram frequentemente (1 a 10 usuários em 100) em pacientes mulheres tomando Actos®. Se você apresentar essa reação adversa, converse com seu médico quanto antes possível.

Visão turva devido ao inchaço (ou fluido) na parte de trás do olho (frequência desconhecida) também foi relatada em pacientes tomando Actos®. Se você apresentar este sintoma pela primeira vez, converse com seu médico quanto antes possível. Além disso, se você já possui visão turva e o sintoma piore, converse com seu médico quanto antes possível.

Reações alérgicas também foram relatadas (frequência desconhecida) em pacientes tomando Actos®. Se você possui uma reação alérgica séria, incluindo urticária e inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta que pode dificultar para respirar ou engolir, pare de usar este medicamento e procure seu médico imediatamente.

Outras reações adversas que foram apresentadas por alguns pacientes tomando Actos® foram:

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100):

  • Infecção respiratória;
  • Visão anormal;
  • Ganho de peso;
  • Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 1000):

  • Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
  • Dificuldade para dormir (insônia).

Frequência desconhecida (frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis):

  • Aumento das enzimas do fígado;
  • Reações alérgicas.

Outras reações adversas que foram apresentadas por alguns pacientes tomando Actos® com outros medicamentos antidiabéticos foram:

Muito frequentes (afeta mais de 1 usuário em 10):

  • Redução do nível de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100):

  • Dor de cabeça;
  • Tontura;
  • Dor nas articulações;
  • Impotência;
  • Dor nas costas;
  • Perda de fôlego;
  • Pequena redução na contagem de células vermelhas do sangue;
  • Gases;
  • Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 1000):

  • Açúcar e proteínas na urina;
  • Aumento de enzimas;
  • Sensação de tontura (vertigem);
  • Suor;
  • Cansaço;
  • Aumento de apetite;
  • Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
  • Insônia.

Se qualquer uma das reações adversas for mais séria, ou se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

MS: 1.0553.0238

Farm. Resp.:
Ana Paula Antunes Azevedo
CRF-RJ nº 6572

Registrado por:
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

SAC
0800 703 1050

Fabricado por:
Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Osaka - Japão

Importado e Embalado (cartucho) por:
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ
Indústria brasileira 

Embalado (frasco) por:
Abbott Laboratories de Argentina S.A.
Buenos Aires - Argentina

Ou

Registrado por:
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Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16 SAC 0800 703 1050 Fabricado por: Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Osaka - Japão

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Rio de Janeiro – RJ
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Buenos Aires - Argentina

Comercializado por:
Takeda Pharma Ltda.
São Paulo – SP

Sob licença exclusiva de Takeda Pharmaceutical Company Limited - Japão.

Venda sob prescrição medica.

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